Milí čtenáři, po dohodě s redakcí Diastylu jsem se rozhodla, že pro vás připravím seriál článků o genetice různých forem diabetu. Nemůžeme ale, jak se říká, začít stavět dům od střechy. Takže pěkně po pořádku. Proto je dnešní první článek věnován genetice jako takové.

„Ten kluk je úplně nemožnej! Je nešikovnej jako ty a navíc ta podoba, celá tvoje matka!“ Je to napsané s trochou nadsázky, nicméně každý se vlastně podobně (ve větší či menší míře) genetikou čas od času takto oháníme.

Na začátku naší exkurze do fascinující biomedicínské vědy genetiky ale musíme nejprve trochu zavzpomínat na školní léta a výuku biologie. Jdeme na to.

Lidské tělo je složeno z miliónů buněk. Každá buňka lidského těla (nebo skoro každá) má následující strukturu. Na povrchu je obal (buněčná membrána) a uvnitř je buněčná hmota, které se říká cytoplasma. V té cytoplasmě jsou buněčné organely (například energetický motor buněk tzv. mitochondrie nebo dále zmíněné ribosomy) a buněčné jádro. Jádro buněk nás nyní bude zajímat úplně nejvíce, protože tam jsou uloženy ony geny a těch má člověk tisíce.

Genetická informace (nejen člověka) je zapsána do DNA (deoxyribonukleotidová kyselina). Zde si ale nemohu odpustit malou exkurzi do historie. Již v roce 1869 švýcarský vědec Miescher izoloval z lidských bílých krvinek DNA. Nicméně trvalo dalších téměř 100 let než Američan James Watson a Brit Francis Crick popsali v roce 1953 její charakteristickou strukturu, za což obdrželi v roce 1962 Nobelovu cenu. Tak jak to ale s tou strukturou DNA vlastně je? Tu si můžeme pro jednoduchost představit jako provazový žebřík. Pro vlastní zápis genetické informace jsou z DNA nejdůležitější nukleotidové báze a ty jsou čtyři. Je to adenin (A), thymin (T), cytosin (C) a guanin (G). DNA má dvě vlákna, proto to přirovnání k žebříku. Kromě nukelotidových bází obsahuje ještě fosfát a cukernou složku deoxyribózu. Jedno vlákno DNA je spojené s druhým právě pomocí těch zmíněných nukleotidových bází, které se vzájemně párují pomocí vodíkových můstků. Když je na jednom vláknu thymin – na druhém musí být adenin. Podobně se párují cytosin s guaninem. Nikdy se nepáruje například thymin s cytosinem. Tudíž zatímco na jednom vláknu je zapsáno třeba AATCGGATCC – tak na druhém musí být TTAGCCTAGG. Odborně tomu říkáme, že obě vlákna jsou komplementární. Dobří žáci si jistě vzpomenou na uracil, tím to ale teď nebudeme komplikovat. Ten je totiž v ribonukleotidové kyselině (RNA) místo thyminu (páruje se tudíž s adeninem). Pro pochopení zápisu genetické informace stačí toto trochu zjednodušené vysvětlení. De facto je to kód, jen  místo čísel jsou tam písmena. To je ale ještě moc daleko k vysvětlení, proč je náš Pepíček tak podobný babičce, kterou moc rádi nemáme.

DNA je zkroucená do podoby šroubovice, proto jsem jí přirovnala k provazovému  a ne třeba kovovému žebříku, ten by do takového tvaru moc zkroutit nešlo. To by pak muselo být leda točité schodiště. A ta šroubovice je navíc ještě více smotaná a zašmodrchaná a stabilizovaná různými přídatnými látkami, až je z ní vytvořen tzv. chromozóm. Těch má člověk 46. Dvacet tři přitom dostává od maminky a druhých dvacet tři od tatínka. Přičemž ta poslední dvojice chromozómů určuje pohlaví člověka. Když je to XX – je to holčička a když XY – je to chlapeček. Přitom od maminky člověk vždy dostane „do vínku“ chromozóm X (maminka jiný totiž „na skladě“ nemá) a tak za pohlaví dítěte „může“ tatínek. Proto pokud se otec zlobí, že mu žena nepovila vytouženého syna – „může“ si za to sám. Opět s nadsázkou – „co si udělal, to má“. Ostatní chromozomy se značí čísly. A všech dohromady jich musí být 46. Ani o jeden víc, ani o jeden méně. Rozhodně zde neplatí, čím více, tím lépe.

Tím se ale vlastně dostáváme k první skupině chorob, kterými se lékař genetik zabývá a to jsou odborně řečeno chromozomální aberace. Lidsky řečeno změny počtu nebo struktury chromozómů. Příroda přísně sleduje, aby vajíčko, resp. zárodek, měl po oplodnění správný počet chromozómů. Zárodky, které toto nesplňují, jsou z velké části neživotaschopné a žena potratí v časném stádiu těhotenství a nemusí přitom ani vědět, že byla těhotná. Nicméně občas to přírodě „ujede“. Nejznámější chromozomální aberací je určitě Downům syndrom, jehož podkladem je to, že dítě má o jeden chromozóm číslo 21 navíc. Má tedy celkem tři chromozómy číslo 21 (odborný název je trizomie 21. chromozómu). Ostatní početní odchylky nepohlavních chromozómů (tj. těch číslo 1-22) jsou naštěstí vzácné, protože jsou hůře slučitelné s přežitím jedince. Existují dokonce i početní vady těch chromozómů, které určují pohlaví – vada charakterizovaná XXX se jmenuje „superžena“ a XYY je pak „supermuž“. Super to ale rozhodně není. Chybění jednoho chromozómu X (tj.X0) podmiňuje tzv. Turnerův syndrom.

Některé choroby jsou ale podmíněné třeba tím, že je porušen tvar chromozómu nebo je tzv.strukturální aberace chromozómů dána zlomy a „špatným slepením“ poškozených částí. Problém je také, když chromozóm (celý  - viz.výše nebo i jen malý kousek) chybí. 

Když se lidské buňky dělí (a to dělají většinou neustále) – namnoží si počet chromozómů tak, aby každá dceřinná buňka měla zase ten správný počet tj.46 chromozómů. Výjimkou jsou buňky pohlavní tj.vajíčka a spermie, které musí mít z důvodů, které jsem již podrobně vysvětlila, chromozómů jenom půlku. Podstupují tudíž zvláštní typ buněčného dělení, kterému se říká redukční dělení (odborně zvané meióza).

To stále ale ještě nevíme, jak od genů k lidským znakům. Gen je definován jako úsek DNA, určitá sekvence těch nukleotidových bází přitom určuje jeho začátek a určitá konec. Nejprve se genetická informace z DNA musí přepsat do RNA (ribonukleotidová kyselina) a pak sekvence nukleotidových bází kóduje výrobu bílkovin. Ty jsou složeny z aminokyselin a ty si můžeme představit jako kostičky, které se za sebe skládají do řetízku na přesně správná místa a vždy nějakou konkrétní aminokyselinu určuje nějaká konkrétní sekvence bází z nukleové kyseliny. A v tom je právě ten „trik“, že genetická informace se musí přepsat (překódovat) do bílkovin. Tři báze určují zařazení jedné aminokyseliny. A bílkovinou je třeba nám všem dobře známý inzulín.

To už se ale neděje v buněčném jádře, ale na cytoplasmatických organelách zvaných ribosomy. Ty na příslušnou RNA nasednou a informaci přepíší tím, že se tam přiřadí jednotlivé aminokyseliny. Čím je nějaká funkce lidského těla složitější, tím se na ni podílí více bílkovin a aktivuje se více genů. V našich buňkách se průběžně aktivují celé kaskády genů.

Genetici mají pochopitelně nejraději tzv. monogenní choroby tj. choroby, za které „může“ jeden gen. Takové jsou i některé formy cukrovky, rozhodně ale takovou chorobou není ani cukrovka 1. ani 2. typu. To jsou choroby tzv.polygenní. O genetice jednotlivých forem cukrovky ale až v příštích dílech.

Ale ani s monogenními chorobami to není tak jednoduché. Nesmíme zapomínat, že chromozómy máme dva, jeden od maminky a jeden od tatínka. Čili každý gen je de facto v duplikátu. Někdy stačí, když se „pokazí“ jen jeden gen a výsledkem je choroba. To jsou tzv. dominantně dědičné choroby nebo i znaky. Příkladem takové choroby je třeba určitý typ polycystózy ledvin.

Jindy ale musí být pokažené geny hned oba. To znamená, že se do sebe zakoukali tatínek s maminkou, kteří jsou bezpříznakoví nosiči pro danou chorobu a ještě měli tu smůlu, že oba předali děťátku ten „špatný gen“. Matematicky vyjádřeno, pravděpodobnost toho byla 25 %. Dalších 25 % jejich dětí bude totiž zdravých fakticky i geneticky, protože oba jejich geny budou v pořádku a zbylých 50 % budou zase bezpříznakoví nosiči. Tomu se tedy říká opravdová smůla. V takovém případě je velmi přínosná prenatální diagnostika. Pro tento typ chorob resp. dědičnosti používáme označení choroba nebo dědičnost recesivní.

Příkladem takové choroby je cystická fibróza. Vyskytuje se s frekvencí 1 případ na 3000 narozených dětí. Přitom každý 26.-33. jedinec je bezpříznakovým nosičem. A k tomu, aby mělo dítě tuto chorobu se, jak jsem již vysvětlila, musí potkat dva nosiči. V případě cystické fibrózy se jedná o poruchu tzv. CFTR genu, který kóduje bílkovinu se složitým názvem transmembránový regulátor vodivosti. Zjednodušeně řečeno, je při této nemoci porušen přesun určitých iontů přes buněčnou membránu a výsledkem jsou příliš vazké sekrety, kde se moc líbí různým baktériím.

Také rozlišujeme dědičnost autosomální (gen je umístěn na chromosómu 1-22) nebo gonozomální tj. gen je umístěn na pohlavním chromozómu. Nejznámější gonozomálně recesivní dědičnou chorobou je patrně hemofilie. Postižený gen je umístěn na chromozómu X, žena je tedy zdravá nosička, ale její syn má 50 % riziko, že onemocní, protože ten druhý (záložní) chromozóm X nemá. Za určitých okolností může onemocnět i žena, ale to přesahuje rámec našeho povídání.

Jak se takový gen ale může pokazit? Při množení buněk může totiž nastat chyba při kopírování informace zapsané do nukleové kyseliny. Vzniká tzv. mutace a ty jsou různých typů. Nemusí vždy napáchat něco špatného, navíc buňky disponují opravnými mechanismy, poškozený úsek jsou pomocí těchto mechanismů schopné vystřihnout a dát tam „záplatu“. Někdy se to ale nepovede, informace je zapsána špatně a nemůže se přiřadit do bílkoviny správná aminokyselina – buď se tam omylem tedy přiřadí jiná aminokyselina nebo se dokonce výroba bílkoviny předčasně ukončí, protože informace říká „zastav syntézu“ a výsledná bílkovina je pak moc krátká a daný enzym (bílkovina) v buňce nefunguje tak, jak má nebo třeba není vyráběn vůbec a hned je tu pořádný problém.

Mutace jsou ale i nástrojem přírody ke zdokonalování člověka, někdy se totiž povede nějaká mutace, která přináší svému nositeli naopak výhodu.

A aby to bylo ještě složitější – mutace podmiňující chorobu může, ale nemusí být jednoho typu a to pak znesnadňuje její hledání a hlavně prenatální diagnostiku.

A aby to bylo ještě složitější – geny jsou schopné mít různé formy, odborně tomu říkáme alely. Velký význam to má v imunitních reakcích tj.v obranyschopnosti organismu. Náš imunitní repertoár musí být totiž velmi široký, abychom byli schopni se ubránit různým potvorám jako jsou baktérie a viry. Tyto potvory jsou totiž  také velmi rozmanité a tak tomu musí odpovídat rozmanitost našich imunologických zbraní.

Co říci závěrem? Jeden gen na nešikovnost určitě neexistuje. Je to souhra mnoha genů a i faktorů zevního prostředí (včetně výchovy). No a co s tou podobou po babičce? Geny se dědí v sadách, ale vždycky musíme myslet na to, že Pepíček má sice půlku genů od tatínka a ten má zase půlku genů od své matky. Nicméně druhá půlka Pepíčkových genů pochází od maminky a tak je to „fifty-fifty“. Čili je to „na férovku“.

Pokračování příště, to už se naplno pustíme do genetiky diabetu 1. typu, která, jak už nyní víme, je polygenní choroba a ještě prozradím, že se na jejím vzniku podílí i faktory zevního prostředí.

A ještě na úplný závěr malé nacionalistické post skriptum. Otcem genetiky je Johann Gregor Mendel, který působil v Brně a na jehož slavné pokusy s křížením hrachorů si jistě všichni ze školy pamatujeme. Hlásil se sice k Němcům, ale stejně je „náš“ J

Doc. MUDr. Kateřina Štechová, Ph.D.

Pediatrická klinika UK 2. LF a FN Motol Praha

www.labao.cz

www.predia.cz