Již v roce 1976 nazval slovutný genetik James Neel kapitolu své knihy „Diabetes mellitus: genetikova noční můra“ (v originále „Diabetes mellitus: A Geneticist´s Nightmare“).  A měl pravdu. Za těch více než 30 let, které uplynuly od vydání této knížky, se ta noční můra pouze zvětšila a „tlačí“ čím dál tím víc vědců a lékařů. Již v prvním díle naší diabetické genetické tetralogie jsem naznačila, že s tou dědičností u většiny forem diabetu to není až tak jednoduché a že se tedy většinou u diabetu nejedná o záležitost jednoho genu. Takže se trochu dnes podíváme na tu mršku noční můru zvanou „genetika diabetu 1. typu“.

Nejdříve se na ni navrhuji podívat trošku s použitím selské logiky. Často se stává, že diabetem 1. typu onemocní až dosud zcela zdravý člověk a v rodině se také žádné choroby, ani tedy cukrovka, nevyskytují. Na druhou stranu se ale i setkáváme jako lékaři s tím, že touto chorobou onemocní dítě nebo sourozenec diabetika a toto se děje přeci jenom s  vyšší frekvencí,  než odpovídá nediabetické populaci. To je jasně patrné z velkých studií zaměřených na příbuzné pacientů s diabetem 1. typu a to včetně našeho Programu predikce diabetu 1. typu (www.predia.cz), kde je frekvence vzniku tohoto typu diabetu vyšší u sledovaných příbuzných již diagnostikovaných pacientů.

JAKÉ JSOU DĚDIČNÉ FAKTORY?

To nasvědčuje tomu, že genetika, tedy dědičné faktory, nějaký vztah ke vzniku diabetu 1. typu mít budou. Na druhou stranu konkordance u jednovaječných dvojčat pro diabetes 1. typu (konkordancí se rozumí riziko, že diabetem onemocní obě dvojčata) nedosahuje 100 %. Jednovaječná dvojčata jsou vlastně „přírodní“ klony, které, jak název říká, pochází z jednoho oplodněného vajíčka, které se ale při prvním rýhování, tedy dělení na dvě buňky, rozdělilo tak, že se ty dvě identické buňky od sebe zcela oddělily a z každé vznikl samostatný jedinec. Tato dvojčata jsou svojí genetickou výbavou na začátku zcela identická. Nicméně pak na ně různě působí faktory zevního prostředí a aktivita jejich genů pak už nemusí být totožná. Tím se dostáváme k významu faktorů zevního prostředí pro vznik diabetu 1. typu.

Ještě bych se ale na chviličku vrátila k situaci, kdy v rodině nikdo jiný, než náš pacient, diabetes nemá. To neznamená, že ho ale nebude mít někdo další, nebo že se genetické faktory v tomto případě na vzniku diabetu nepodílely. Zde si musím vzpomenout na jednu pacientku, která onemocněla diabetem v 11 letech. Naprosto klasický příklad, děvče do té doby bylo zdravé jako řípa a v rodině nikde nic podezřelého. Uplynulo pak docela dost let a u jejího tatínka zjistila paní doktorka poruchu glukózové tolerance a poslala tehdy již sedmdesátiletého pána na diabetologii. A tam byl pán „zaškatulkován“ jako diabetik 2. typu a byla mu doporučena dieta. Díky dceři se ale dostal ke konzultaci na naše pracoviště, kde jsme ve spolupráci s kolegy internisty provedli testy na protilátky proti strukturám slinivky břišní a test na posouzení produkce inzulínu. Závěr byl jasný. Diabetes 1. typu. Pán dostal inzulín a vede se mu velmi dobře. Na pánovi byly už od počátku podezřelé dvě věci, které měly paní doktorku nasměrovat na podezření, že se jedná o diabetes 1. a ne 2. typu. Jednak v rodinné anamnéze jasně dominoval fakt, že dcera je od dětství léčena pro diabetes 1. typu a také to, že pán byl štíhlý sportovec.

Své dceři pak říkal: „Holka, tu cukrovku mám po tobě!“ Což je samozřejmě úplný nesmysl, protože je to obráceně.

Již ale v minulém díle jsem zdůrazňovala, že si u cukrovky nebudeme říkat, kdo co po kom má. Je to zavádějící a pro pacienty velmi bolestné. Navíc tady je také na tomto příkladu jasně patrné, že na oba (asi dost podobně geneticky vybavené jedince) působily zcela odlišné faktory zevního prostředí a diabetes se u dcery manifestoval v 11 letech, kdežto u tatínka až v 70 letech.

IMUNITNÍ REAKCE PROTI VLASTNÍMU TĚLU

Řekli jsme si tedy, že nějaký genetický základ diabetes 1. typu má. Které geny to ale jsou? Můžeme je nějak vyšetřit a stanovit genetické riziko? U koho to má a u koho to nemá smysl?

Za nejdůležitější „diabetogenní“ geny, tedy geny mající vztah ke vzniku diabetu 1. typu, jsou považovány geny pro HLA molekuly II. třídy. HLA molekuly si můžeme představit jako takové „nálepky“ na buňkách. Dělí se do třech tříd nebo-li takových kategorií. Nás bude ale nejvíce v souvislosti s diabetem zajímat třída II. Tyto molekuly nejsou na všech buňkách lidského těla. Jsou vlastně jen na docela malé části našich buněk a to těch, které patří k imunitnímu systému a říká se jim „antigen prezentující buňky“. Neděste se, vysvětlím srozumitelně (tedy doufám, že srozumitelně J). Můžeme si tyto molekuly představit nejen jako nálepky, ale můžeme je přirovnat i k jakýmsi malým „ručičkám“. Do takové „ručičky“ buňka vezme jen úsek bílkoviny, který má určitou velikost a především určité složení (určité pořadí aminokyselin). Kde buňka takový úsek bílkoviny vezme? Tyto profesionální antigen prezentující buňky aktivně pohlcují komplexnější částice z okolí (třeba kus nějakého infekčního agens) a rozmělní ji na menší kousíčky a to jsou právě ty úseky bílkovin (peptidy). Tyto peptidy vezmou buňky do svých „ručiček“ a ukazují je ostatním buňkám imunitního systému, které navíc ještě svolávají tím, že do svého okolí vypouští různé látky, které jsou pro ostatní buňky imunitního systému přitažlivé. Během tohoto procesu navíc antigen prezentující buňka putuje lymfatickými cestami do uzlin, kde jsou buňky imunitního systému nahromaděné ve velkém množství (a je tudíž pravděpodobnější, že se potkají dvě buňky, které si budou dobře „rozumět“) a tam jim ukazuje, co pěkného drží v rukách. Ostatní buňky imunitního systému mají také své typy ručiček. Pokud jim pasuje do jejich ručičky, odborně řečeno do receptoru, to, co má na své molekule navázáno antigen prezentující buňka – je možné zahájit imunitní reakci, buňky se jakoby chytnou za ty svoje ruce. Jsou k tomu potřeba ještě další signály, které si tyto buňky musí vyměnit. Logicky se ptáte – co to má společného s diabetem? Takto totiž nejsou rozpoznávány jen cizí peptidy (antigeny například ze zmíněných infekčních agens), ale tak mohou být rozpoznány i autoantigeny. Antigenem se rozumí určitý úsek bílkoviny, proti které se zahajuje imunitní reakce a autoantigen znamená, že je to úsek bílkoviny, která je tělu vlastní (třeba část inzulínu). S automobilem tedy autoantigen opravdu nemá nic společného J . Pokud je takový autoantigen rozpoznán a pokud selže kontrola imunitních reakcí, která má za úkol brzdit nevhodné imunitní reakce  – může být zahájena imunitní reakce i proti strukturám vlastního těla a může posléze dojít k jejich zničení.

IMUNITNÍ ODPOVĚDI JSOU VELMI SLOŽITĚ ŘÍZENÉ REAKCE ORGANISMU

Tyto ručičky se dědí. Člověk dostává jednu sadu genů kódujících tyto molekuly od maminky a druhou od tatínka. Riziková forma genu tedy kóduje  „ručičku“, která má větší tendenci chytat a nabízet autoantigeny, které mají nějaký vztah ke slinivce břišní. Člověk může mít jeden rizikový gen nebo více. Existují také geny (resp. jejich formy) ochranné, kde je opravdu nízká pravděpodobnost, že jejich nositel diabetem onemocní.

Geny pro tyto HLA molekuly II. třídy jsou lokalizované na 6. chromozómu a v jejich blízkosti se vyskytují další geny, které jsou důležité pro imunitní reakce. Některé z těchto sousedů také patří mezi diabetogenní geny, ale méně významné než jsou ty, které kódují geny pro HLA molekuly II. třídy.

Ještě malá odbočka obecně k HLA molekulám, řadí se totiž k tzv. transplantačním antigenům a některé typy transplantací vyžadují pouze shodu mezi dárcem a příjemcem ve třídě I, jiné i v třídě II. Zase jde prostě o imunitní reakce a o rozpoznání cizí – vlastní. To mimochodem brání většímu rozšíření transplantací, protože ne každý dárce je vhodný pro každého příjemce, tyto dvě osoby si prostě musí imunologicky „sednout“. Zpátky ale k diabetu 1. typu.

Mezi další „diabetogenní geny patří inzulínový gen a celá řada genů, které kódují molekuly důležité pro imunitní reakce, jsou to například určité typy molekul, tlumících právě naše imunitní odpovědi. Je to tedy stále to samé, jde o to, jak jsme geneticky vybaveni imunologicky reagovat. A imunitní odpovědi jsou složité, velmi komplexně řízené a kontrolované.

Mnohdy stačí, když se pokazí jedno kolečko tohoto extrémně složitého soukolí a celý stroj začne skřípat nebo se nám přímo rozsype.

Co se týká rizika pro dítě rodiče, který má diabetes 1. typu, je zde zajímavý nepoměr mezi rizikem pro dítě maminky diabetičky a tatínka diabetika. Maminka diabetička má totiž přeci trochu nižší riziko pro své dítě, že diabetem onemocní. To platí pouze ale v případě, že ona sama již v době těhotenství diabetes 1. typu měla. Neví se přesně, jaký je mechanismus tohoto jevu a je to jedna z věcí, na které u nás v laboratoři intenzivně pracujeme.

Celopopulační testování na riziko vzniku diabetu 1. typu je technicky obtížně realizovatelné a to i z finančních důvodů. Jeho smysl by byl navíc pochybný.  Po celém světě se určování genetického rizika opírá především o určení genů pro HLA molekuly II. třídy a zaměřuje se na osoby více ohrožené rizikem vzniku diabetu 1. typu (tj. na prvostupňové příbuzné pacientů s diabetem 1. typu).

Program predikce diabetu 1. typu

Výjimkou není ani český Program predikce diabetu 1. typu, který je určen pro děti nebo sourozence pacientů s diabetem 1. typu (tj. právě pro tyto tzv. prvostupňové příbuzné). Pro vstup do programu musí vyšetřovaná osoba ale splňovat dvě další podmínky – věk pod 18 let a jejich příbuzný pacient s diabetem musel onemocnět v dětském věku (do 18 let). S věkem totiž nabývají na významu faktory zevního prostředí nad těmi genetickými.

Musím ale upozornit ještě na několik věcí. Vyšetření je laboratorně velmi náročné (technicky, finančně) a doba čekání na výsledky je poměrně dlouhá. Vyšetření a interpretaci výsledků musí provádět opravdu velmi zkušený laboratorní pracovník.

Nikdo na světě vám ale na základě takových genetických výsledků není schopen říci, že vaše dítě na 100 % diabetes dostane nebo nedostane.

 K tomu má také sloužit naše povídání o genetice. Jde o to, aby rodiče prostě pochopili, že v biologii není nic 100 % a že s genetikou diabetu 1. typu je to opravdu složité a nějak s diabetem 1. typu spojených genů je více, je to polygenní choroba. Po právu ji, jak jsem hned v úvodu napsala, doktor Neel nazval noční můrou. Ptáte se asi – má tedy toto vyšetření nějaký smysl? Toto genetické vyšetření  má u osob zařazených do Programu predikce diabetu 1. typu smysl například ten, že se podle něj řídí třeba četnost kontrolování tvorby protilátek proti slinivce. Nemá ale smysl se zhroutit, když výsledkem je zjištění přítomnosti rizikových forem genů pro diabetes. Pokud jste pozorně četli – už víte proč. A na závěr malá „optimistická“ douška – každý člověk si nese několik genů resp. jejich forem, které mají vztah k nějaké smrtelné chorobě a záleží pak na dalších okolnostech, jak to dopadne. A diabetes už naštěstí není smrtelnou chorobou J

Vaše Doc. MUDr. Kateřina Štechová, Ph.D.

Laboratoř autoimunitních onemocnění Pediatrické kliniky

UK 2.LF a FN v Motole

www.predia.cz

www.labao.cz